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中藥注射劑品種已達1 400餘種，但由於中藥注射劑提取方法不夠完善，多數品種的注射劑為以原料藥的有效部位群入藥，一些大分子物質未能*除盡，久置後，出現色澤加深、渾濁、沉澱，使澄明度不合格，導致療效降低甚至失效；另外，中藥注射劑在加熱滅菌後穩定性差，不能長期放置，嚴重影響其擴大生產，一問題在複方中藥注射劑中尤為突出。中藥粉針劑尤其適用於對熱不穩定或在水溶液中易分解失效的中藥有效成分的注射劑的應用。但由於凍幹過程複雜，有時製品會出現塌陷、萎縮，外觀上出現較多的冰晶，含水量太高或太低等諸多問題。本文針對影響中藥凍幹粉外觀質量的幾問題進行探討，並對研發過程中的幾個主要影響因素進行了論述。

　　1 凍幹製劑中出現的問題，產生的原因及解決辦法

　　中藥凍幹粉的質量一般以外觀、複水性、pH值、吸濕性、幹燥失重、有效成分含量、穩定性等來衡量，若將藥品製成毫微粒凍幹粉還需考察其再分散性、形態、粒徑、包封率、載藥量、體外釋藥特性[ 1 ]等。其中外觀以維持原體積，不塌陷，不皺縮，表麵光潔，可整塊脫落但不散碎為佳，色澤應均勻，無花斑，質地細膩。在凍幹過程中，經常出現製品外觀不合格的現象，本文將對此做出論述。

　　1. 1 凍幹品萎縮包春傑[ 2 ]曾對影響生物製劑凍幹品的萎縮原因進行分析，指出是藥品內含有殘留水分。在凍幹過程中隻要對藥品濃度、幹燥時的真空度、終點溫度、保溫時間等各因素加以控製，並及時在與空氣隔離的情況下進行密封，就能避免藥品萎縮。解決藥品潮解萎縮問題的關鍵是有效而*地對藥品進行幹燥。通過調整藥品支撐劑的濃度，提高幹燥箱的溫度，以及在較高的真空度下盡可能的延長解析幹燥時間，保證中藥製劑的含水量低於3% ，同時在出箱密封的過程中避免藥品與潮濕的空氣接觸。藥液濃度不宜太高或太低，升華時溫度高於共熔點或解吸時溫度過快，都能導致凍幹品萎縮。解決方法：藥液在配製過程中應加入一些填充劑如甘露醇等來改善製品外觀，升華過程中應嚴格控製製品溫度低於共熔點，解吸時擱板升溫速度不宜太快，一般控製每小時在5℃左右，其固體部分不能超過崩解溫度。

　　1. 2 噴瓶預凍時溫度太高，製品沒有凍結實，升華幹燥時升溫過快，製品溫度超過共熔點，部分製品熔化，在真空下少量液體從已幹燥的界麵噴出的現象。解決方法：嚴格控製預凍溫度，製品一般低於共熔點10℃左右，保持一定時間，待產品凍結實，才可升華。另控製好升華幹燥的溫度，升溫速度應均勻，不宜過快。

　　1. 3 分層在升華過程中，停機10 min以上或幹燥箱漏氣所導致。解決方法：在製品進箱時應檢查門封條，防止老化，必要時四周塗上少許真空脂，在升華過程中突遇停電或其它原因停機，應立即關上真空蝶閥，使製品處於真空狀態，並盡快修複開機繼續升華。分裝後的藥液久置，藥物中的一些不溶物沉澱析出也會導致分層現象。

　　1. 4 結晶凍幹箱在預先製冷時箱內有許多水分結霜於擱板上，製品進箱時，霜從擱板中掉入製品中形成結晶中心，從而使製品結晶。解決方法：製品預先半加塞或加蓋，或產品進箱後再開機預凍。

　　1. 5 含水量不合格

　　1. 5. 1 含水量偏高製品水分含量偏高。製品幹燥後排除95%～99%以上的水分，水分一般應低於3%.水分含量偏高的原因主要有：液層過厚、製品本身吸濕性強、解吸幹燥時溫度過低。解決方法：藥液裝入容器內不能太厚，一般10～15 mm，用於開啟箱門的空氣應經矽膠脫水再過濾或用氮氣，出箱後製品應立即封口，若時間過長，製品需在真空狀態下保存；解吸幹燥中，擱板溫度應在30℃左右恒定，以除去殘餘的水分。陳哲文等[ 3 ]分析了生物製品凍幹粉針劑樣品放置一段時間後殘餘水分增高的原因：進行了水分測定、真空度檢測、二甲矽油和丁基橡膠藥用瓶塞幹燥失重的檢測，結果表明丁基橡膠藥用瓶塞滅菌、幹燥和凍幹過程中去除水分不*是引起樣品水分升高的直接原因。

　　1. 5. 2 含水量偏低幹燥時間過長，或解析幹燥時溫度太高所造成的。

　　1. 6 製品瓶破碎中藥凍幹粉在凍幹將近完成壓塞時，有時會出現製劑瓶破碎的問題。包春傑等[ 4 ]探討冷凍幹燥中玻璃瓶出現脫底和破裂原因，指出其碎裂數量及破碎程度與溫差及形成溫差的速率成正相關，提出通過調整溫度的方法，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小於20℃ ，即可縮短凍幹周期，又可解決製劑瓶破碎問題。

　　2 輔料對中藥凍幹粉的影響

　　除了少數藥物含有較多成分可以直接凍幹外[ 5 ] ，數藥物都需要與適當的輔料混合製成混合液才能進行凍幹。不同的凍幹製品，添加劑的配方應根據試驗結果來zui終確定。凍幹溶液的濃度一般在4%～25% ，*濃度10% ～15% ，對於糖類則為5% ～10%；濃度太高會對凍幹工藝造成困難。同時不同配方的添加劑，對於幹燥後產品殘餘水分含量也有一定的影響。

　　2. 1 填充劑的種類和用量的影響程建明等[ 6 ]在對苦芩粉針劑凍幹工藝的研究過程中，探討了不同填充劑及其用量對凍幹粉針成型性的影響。其中以乳糖和甘露醇為賦形劑的粉針成型性差且溶化時間長，而以HP - β - CD為凍幹添加劑產品易於成型、外觀均勻疏鬆、溶化時間zui短。唐嵐等[ 7 ]在對參附青凍幹工藝研究過程中，篩選了不同添加劑單用及配伍使用對凍幹效果的影響，結果表明在藥物濃度相同、添加劑用量亦相同的情況下，除甘露醇之外的其他四種添加劑均不能使該粉針成型，且配伍使用的賦形劑隻有5%甘露醇與5%HP -β - CD能使該製劑基本成型，但外觀不如單用甘露醇的效果好；同時還對藥物濃度及甘露醇用量進行篩選，結果表明固形物量？ 8%時，製品成形性較好，濃度為6%時凍幹液體積小、厚度適宜，利於凍幹，而甘露醇？ 8%時產品成型效果好，從節約成本及少加添加劑的角度考慮zui終確定甘露醇用量為10%.禹玉洪[ 8 ]對大黃凍幹粉針劑製備過程中支持劑進行了篩選，結果表明有乳糖的配方，其成型性和水溶性都不太好，隻有甘露醇時，成型性雖好，但溶解性差，所以選取了甘露醇和葡萄糖的混合配方；為進一步確定*的支持劑的用量及比例，對葡萄糖和甘露醇的比例進行了篩選，表明以1： 3為比例的配方成型性、色澤、水溶性都較好；同時對支持劑占總固體量的比例進行了篩選，*條件為支持劑占總固體量的46%～60%.

　　2. 2 填充劑吸濕性的影響不同填充劑，自身具有不同的吸濕性。在作為凍幹粉輔料時，這種差異將導致產品成型後及儲存時產品含水量的差異，而此變化將直接影響藥物外觀、穩定性以及療效。Fakes等[ 9 ]人測定了6種填充劑甘露醇、無水乳糖、蔗糖、D （ + ） —海藻糖、右旋糖酐和聚維酮在25℃各濕度條件下的吸濕性，結果表明，甘露醇在凍幹前後均為結晶體而無吸濕性；無水乳糖、蔗糖和海藻糖在凍幹前均為結晶體，凍幹後均轉化為無定型狀態。而無定型狀態的物質含水量一般會很快隨著環境濕度的變化而改變，如無定型乳糖在55%RH下會吸收10%的水分轉化成它的結晶水合物；右旋糖酐和聚維酮在凍幹前後均為無定型， 它們在50%RH下均會吸收10% ～20%的水分。該研究結果表明，凍幹粉的含水量與所選用填充劑的種類不同而有較大的差異。

　　3 凍幹工藝條件的影響

　　凍幹過程預凍、升華幹燥（第1 階段幹燥） 、解析幹燥（第2階段幹燥） 3個主要過程。

　　3. 1 預凍預凍是恒壓降溫的過程，從凍幹產品的質量及凍幹的經濟方麵考慮，預凍溫度應低於產品的共溶點10℃左右，產品的共溶點一般為- 25～ - 15℃，預凍時間一般在2～4 h.預凍方式有速凍法與慢凍法。速凍法形成的冰晶較小，冰晶升華後形成致密疏鬆的網狀結構，而慢凍後晶格較大，升華後留下樹枝狀或球形空洞，減小機械效應的影響，同時還能減少溶質效應的影響，因為速凍法能以較高的冷凍速率通過對溶質效應影響較大的範圍（水的冰點和共溶點之間） .劉占傑等[ 10 ]通過實驗比較了不同降溫速率脂質體的凍幹特性，得到如下結論：慢速降溫的脂質體在凍幹過程中表麵塌陷，惡化了傳熱傳質條件，使脂質體的內部溫度比快速降溫的高，水蒸氣逸出速率降低，延長了凍幹時間，脂質體粒徑變大，降低了凍幹品質量；快速降溫的脂質體不僅凍幹時間短，含水量變化快，而且凍幹後脂質體粒徑變化小；降溫速率對液體藥品與固態食品的凍幹特性影響不同。

　　3. 2 製品凍幹過程中共晶點與崩解溫度的作用共晶點溫度和崩解溫度是冷凍幹燥的兩個重要參數，一般來說，產品預凍的溫度應低於產品共晶點溫度10℃左右，升華階段的溫度必須低於產品的崩解溫度，以防產品供熱過剩而塌陷，但過低的升華溫度會延長幹燥時間，增加能耗。所謂凍幹製品的共晶點就是製品中水分全部凍結的溫度[ 11 ].電阻法測定中藥凍幹粉共晶點的原理是，藥液中的水分在低溫下，由於凍結作用，水中離子固定在某一位置不動，從而失去導電性，電阻值將會突然的增大，此時的溫度即為共晶點。而崩解溫度則是指凍幹製品所能承受的zui高溫度。

　　3. 3 製品冷凍過程中玻璃化的作用玻璃化對製品在冷凍幹燥過程中避免變性和質量下降，以及長期儲存的穩定性有重要的影響。凍幹製品在儲存過程中，溫度必須低於製品的玻璃化溫度，以防止製品出現塌陷、表麵萎縮、結塊、變硬、變色等不良症狀。凍幹製品的剩餘含水量，對於製品的穩定性有很大的影響。一般認為凍幹製品的含水量越低，其玻璃化溫度就越高，製品越能長期穩定地儲存。但並不是含水量越低越好，文獻[ 12 ]在研究冷凍幹燥組織型纖維蛋白溶酶原的過程中，發現若剩餘含水量過低，則凍幹後的組織型纖維蛋白溶酶原失去活性，並會產生結塊凝固現象。所謂玻璃化是指物質以非晶態形式存在的狀態，黏度極大，流動性差。玻璃化轉變溫度（ Tg）指的是當溶液濃度達到zui大凍結濃縮狀態發生玻璃化轉變時的溫度[ 13 ].在冷凍幹燥過程中，如果溫度高於藥品的Tg，藥品溫度迅速降低，表麵萎縮，微觀結構破壞，發生塌陷現象。玻璃態藥品是在非平衡條件下，通過快速凍結形成的，與晶態藥品相比是不穩定的，在溫度變化的情況下，有轉變為晶態的傾向。但對許多藥品來講，提高其在體內的溶出速率，就意味著生物活性和藥效的提高。玻璃化藥品疏鬆的多孔網狀結構，與晶態藥品相比，具有較高的溶出速率，藥效好。在預凍階段， Tg與藥品濃度有關；在幹燥階段， Tg與含水量有關。

　　3. 4 退火在冷凍幹燥過程中的作用退火是指以一定的升溫速度把凍結製品從冷卻終溫加熱到低於其熔點的某一特定溫度，並保持一段時間，然後再以一定的降溫速率把製品冷卻到冷卻終溫的過程。周新麗等[ 14 ]在藥品冷凍幹燥中引入了退火機理並對其進行了分析，指出退火溫度必須要高於凍結製品的玻璃化轉變溫度；*退火持續時間與重結晶的速率緊密相關，且是退火溫度的函數；退火後再冷卻過程的冷卻速率不影響升華幹燥速率等結論。

　　3. 5 升華幹燥升華幹燥階段首先是恒溫減壓過程，然後是在抽真空條件下，恒壓升溫使固態冰升華逸去。擱板是產品獲得熱量的來源，而箱體內的壓強是產品獲得熱量的環境條件。壓強大小要適當，太高，產品會發生熔化使凍幹失敗；太低，雖有利於產品內冰的升華，但對傳熱不利，升華速率反而降低[ 15 ].

　　3. 6 解析幹燥升華幹燥約除去90%左右的自由水，繼而升溫到0℃或室溫，在幹燥過程可除去一部分的結合水，再幹燥可減少凍幹後製品回潮。

　　4 質量控製

　　一種成品藥物是否穩定，不論對實驗研究還是臨床應用都是十分重要的，這一點在注射劑方麵表現得尤為突出。藥物的穩定性主要體現在以下兩個方麵：

　　4. 1 製劑穩定性張學農等[ 16 ]在對馬藺子素凍幹注射劑的穩定性考察試驗中，采用2005版《中國藥典》Ⅱ部附錄[ 17 ]的方法，采用高溫高濕的條件進行測定，結果表明，高濕度下放置10 d馬藺子素含量有較明顯下降，有結塊和黏連現象；而高溫等其它幾種考察因素對馬藺子素含量下降影響不明顯，且外觀均未發生變化，提示馬藺子素包合物凍幹粉劑具有良好的穩定性。

　　4. 2 配伍穩定性張淑芳等[ 18 ]研究了有關雙黃連粉針與抗生素混合後藥物的穩定性，結果顯示雙黃連粉針與慶大黴素配伍後立即出現沉澱；同時與酸性藥物配伍應慎重。繆玉山[ 19 ]等西紅花總苷的研究過程中，發現以氯化鈉為骨架製得的粉針劑雖然外觀質量及溶解度均較好，但加入到氯化鈉注射液中10 min即出現紅色顆粒狀沉澱；以山梨醇為骨架材料其外觀較好，而溶解速度較慢；以甘露醇作骨架材料製得粉針劑，外觀質量及溶解度為*且與氯化鈉注射液無沉澱現象。李湘梅[ 20 ]將雙黃連粉針與臨床常用的大輸液配伍發現輸液中不溶性微粒數增加，加大粉針用量時，輸液中微粒數增多。

　　5 小結

　　冷凍幹燥製品以其*的優勢，解決了對熱敏感藥物高溫破壞甚至生物滅活的問題，尤其對於需要靜脈注射但在水溶液中不穩定的複方或單體中藥來說，凍幹粉針的研製和應用使很多問題迎刃而解；但在中藥凍幹粉針的研製過程中又有許多需要考慮和注意的問題，比如輔料的種類和用量對成型性和產品水分含量的影響，生產工藝條件的篩選以及凍幹過程中存在的問題等。雖然凍幹製品存在諸多問題，但隻要嚴格控製生產工藝及製定完善的質量控製方法，中藥凍幹粉仍具有廣闊的發展前景；冷凍幹燥技術依然是中藥現代化發展的一種良好的適用新型技術。